סקירת ספרות מאת ד"ר אורי ונד, מנהל המערך לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי ברזילי
במחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי, ראשון מסוגו, נמצא שכ-50% מהחולים במחלת ריאות פיברוטית מפתחים פיברוזיס פרוגרסיבי PF-ILD במהלך השנתיים הראשונות מאבחונם. חשוב לעקוב אחרי חולים בעלי פיברוזיס ריאתי על ידי ניטור של תפקודי ריאות והדמיית בית החזה, בנוסף להערכה קלינית, כדי לזהות אצלם פרוגרסיה בשלב מוקדם ולטפל בהתאם.
מחלות ריאה אינטרסטיציאליות פיברוטיות עשויות להיגרם ממגוון אטיולוגיות. חלק מהחולים עלולים לחוות התקדמות של מחלתם שמתבטאת בהחמרה קלינית, תפקודית או רדיולוגית, ונמצאים בסיכון מוגבר לתמותה. אלה מוגדרים כחולים ב-PF-ILDי(Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases). טיפול תרופתי אנטיפיברוטי מאט את הידרדרות תפקודי הריאות בחולי IPF (פיברוזיס ריאתי אדיופתי (Idiopathic Pulmonary Fibrosis) ובחולי PF-ILD מאטיולוגיות שונות.
פיברוזיס ריאתי
המונח פיברוזיס ריאתי כולל ספקטרום רחב של מחלות ריאה אינטרסטיציאליות מאטיולוגיות מגוונות, שהמשותף להן הוא שהן גורמות להצטלקות רקמת הריאה. אבטיפוס של המחלות הללו הוא פיברוזיס ריאתי אדיופתי IPFי(Idiopathic Pulmonary Fibrosis), מחלה שסיבתה לא ידועה ומביאה לפגיעה פרוגרסיבית בריאות, החמרה קלינית ותמותה בתוך שנים ספורות. התרופות האנטיפיברוטיות נינטדניב ופירפנידון מסוגלות להאט את קצב הידרדרות תפקודי הנשימה בחולי IPF והן זמינות למטופלים.
מחלות אחרות שגורמות לפיברוזיס ריאתי כוללות, בין השאר, מחלות ריאה הנגרמות כתוצאה מחשיפה סביבתית או תעסוקתית, פגיעה ריאתית משנית למחלות דלקתיות סיסטמיות, פגיעה ריאתית כתוצאה מתרופות, מחלות גרנולומטוטיות (Sarcoidosis) ומחלות אינטרסטיציאליות אדיופתיות אחרות.
בשנים האחרונות התברר שהפתופיזיולוגיה אשר מובילה לפיברוזיס ריאתי במחלות אלו דומה ומשותפת ל-IPF, גם כאשר המנגנון הבסיסי לפגיעה הריאתית שונה. יתרה מכך, אצל חלק מהחולים התהליך הפיברוטי יכול להמשיך ולהחמיר למרות טיפול (למשל בתרופות אימונוסופרסיביות) והם אוגדו תחת השם הכולל של Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseasesי(PF-ILD)או Progressive Pulmonary Fibrosisי(PPF).
המשותף לקבוצת המחלות הללו הוא פיברוזיס ריאתי שיכול להיות מכל אטיולוגיה, יחד עם עדות להחמרה שיכולה להיות קלינית, תפקודית או רדיולוגית. מחקרים דיווחו שהפרוגנוזה של חולים ב-PF-ILD גרועה ודומה מאוד לזו של חולי IPF, אך לא ברור עד כמה מצב זה שכיח בין כלל מחלות הריאה הפיברוטיות.
פיברוזיס ריאתי מתקדם וחשיבות האבחון המוקדם
מחקר שפורסם על ידי Hambly ועמיתיו בכתב העת המדעי ERJ (אוקטובר 2022 – Prevalence and characteristics of progressive fibrosing interstitial lung disease in a prospective registry - PubMed (nih.gov)), התבסס על נתונים שנאספו במסגרת הרשם הקנדי לפיברוזיס ריאתי (CARE-PF). זהו רשם פרוספקטיבי שבמסגרתו גויסו מבוגרים עם מחלת ריאות פיברוטית מכל סוג משמונה מרכזים רפואיים ברחבי קנדה. במחקר נכללו כלל המטופלים שגויסו לרשם במשך חמש שנים (2015-2020), כאשר התוצא העיקרי שנבחן היה פרק הזמן עד לזיהוי של התקדמות מחלת הריאות במשך השנתיים הראשונות מרגע האבחנה. התקדמות מחלה הוגדרה כאחד מהבאים: ירידה של לפחות 10% בנפח החיוני הננשף (FVC) או שילוב של לפחות שניים משלושת הקריטריונים הבאים: א. ירידה של 5%-10% ב-FVC, ב. החמרה קלינית בתסמינים הנשימתיים, ג. החמרה בפיברוזיס בבדיקת סיטי של החזה; קריטריונים נוספים להתקדמות המחלה היו תמותה והשתלת ריאה. שני הקריטריונים הראשונים מקובלים כמייצגים PF-ILD ושימשו בעבר במחקר ה-INBUILD שבחן יעילות של טיפול אנטיפיברוטי בחולים אלה.
בסה"כ נכללו במחקר 2,746 מטופלים שגילם הממוצע היה 65, 51% מתוכם היו נשים. מבחינת מחלות ריאה ספציפיות, 26% סבלו מ-IPF, שליש אובחנו עם פיברוזיס ריאתי משנית למחלות רקמת חיבור דלקתיות, 8% מ-Hypersensitivity pneumonitisי(HP), וב-13% אובחנו אטיולוגיות מוגדרות אחרות לפיברוזיס ריאתי (כולל סרקוידוזיס, IIP, פגיעה תרופתית ועוד). ב-20% מהמקרים לא היה ניתן להגיע לאבחנה דפניטיבית והללו הוגדרו כ-Unclassifiable Pulmonary Fibrosis.
שני שליש מחולי IPF טופלו בתרופה אנטיפיברוטית, וכמחצית מהחולים במחלות אחרות טופלו בתרופות אימונוסופרסיביות.
הממצא העיקרי של המחקר היה שאחד מתוך שני נבדקים (50%) ענה על הקריטריונים להתקדמות פיברוזיס בתוך פרק זמן של שנתיים (1,376 נבדקים) כולל 59% מחולי IPF,י58% מחולי HP,י51% מהחולים עם מחלה Unclassifiable ו-45% מהחולים עם פיברוזיס ריאתי משנית ל-CTD. מעניין לציין כי בקרב הנבדקים שסבלו מ-Systemic Sclerosis (סקלרודרמה), אחוז החולים שהדגימו התקדמות מחלה עמד על 49%. אצל מחצית מהנבדקים, הקריטריון שהגדיר פיברוזיס פרוגרסיבי היה ירידה של 10% לפחות ב-FVC.
החוקרים בדקו אילו משתנים קשורים בסיכון מוגבר ל-PF-ILD. בנוסף לסוג מחלת הריאות (IPF, HP, CTD ומחלות Unclassifiable, בסיכון מוגבר לעומת אטיולוגיות אחרות), מין זכר, גיל מבוגר, היסטוריה של ריפלוקס גסטרואזופגיאלי, ותפקודי ריאות נמוכים יותר בעת האבחון, היו כולם קשורים בסיכון מוגבר לפרוגרסיה.
זהו למעשה המחקר הפרוספקטיבי הראשון שבחן קיום של קריטריונים למחלה פרוגרסיבית בתוך שנתיים מהאבחנה בקרב קבוצה גדולה של חולים במחלות ריאה פיברוטיות. הממצא העיקרי הוא שמחצית מהחולים בפיברוזיס ריאתי סובלים ממחלה פרוגרסיבית PF-ILD, ללא קשר לאטיולוגיה הבסיסית.
סביר שבמעקב ארוך משנתיים, שיעור המטופלים שיחוו פרוגרסיה של מחלתם יהיה עוד יותר גבוה. שיעור זה גבוה מערכים שתוארו במחקרים קודמים, רטרוספקטיבים (סביב 25%) וייתכן כי פער זה נובע מהטיית בחירה של הנבדקים שרובם טופלו במרכזי מצוינות. ירידה של 10% או יותר ב-FVC היא גורם פרוגנוסטי חשוב בחולים אלו ויכולה גם לנבא תמותה.
מחקר ה-INBUILD שפורסם בשנת 2019 השווה את הטיפול בנינטדניב אל מול פלצבו בחולים שסבלו מ-PF-ILD (לא כולל IPF) מאטיולוגיות שונות, כאשר הקריטריונים להגדרת פרוגרסיה היו דומים למחקר הנוכחי. קצב הירידה ב-FVC במשך שנה היה קטן ביותר מ-50% בקבוצת המחקר לעומת נבדקים שטופלו בפלצבו.
ממצאים דומים לגבי עיכוב ההידרדרות ב-FVC נצפו במחקר ה-SENSCIS שבחן את הטיפול בנינטדניב מול פלצבו בנבדקים עם ILD משנית לסקלרודרמה. במחקר זה, לא נדרשה הוכחת פרוגרסיה של פיברוזיס ריאתי טרם ההשתתפות במחקר.
יש לציין שבמחקר ה CARE-PF חולים במחלות שאינן IPF לא טופלו בטיפול אנטיפיברוטי, כיוון שבאותה התקופה הוא לא היה מותווה למצבים אלה. כיום, טיפול אנטיפיברוטי מותווה ומאושר במקומות רבים בעולם וגם בארץ לטיפול בחולי IPF, בחולים הסובלים מ-PF-ILD ובחולים הסובלים מ ILD משנית לסקלרודרמה, במטרה להאט את קצב הידרדרות מחלתם. בהיבט זה, הטיפולים הקיימים כיום לא מאפשרים שיקום של נזק שנגרם כתוצאה מהתהליך הפיברוטי, אלא האטת הידרדרות בלבד. מכאן החשיבות באבחון מוקדם וטיפול מוקדם בחולים פרוגרסיבים על מנת לעכב נזק בלתי הפיך.
על הצורך ביצירת רשם לאומי
מחלות ריאה פיברוטיות אינן שכיחות, ולכן קיים צורך במחקרים רב-מרכזיים ויצירת רשמים של מטופלים על מנת לקבל מידע מהימן לגבי התנהגות המחלות. בנוסף, שכיחות המחלות השונות שונה בין מדינות, ולכן מחקרים מאיזורים גאוגרפיים מגוונים חשובים להבנת המצב בהם. רשם לאומי ישראלי למחלות ריאה אינטרסטיציאליות אמור לצאת לפועל במהלך 2023 וצפוי לספק מידע לגבי שכיחות מחלות אלו בישראל.
לסיכום, תוצאות המחקר מדגישות את החשיבות בניטור סדיר של חולים במחלות ריאה פיברוטיות על ידי הערכה קלינית, בדיקות תפקודי ריאות ומעקב דימות על מנת לזהות הידרדרות של מחלתם בשלב מוקדם. שיעור משמעותי מחולים אלה צפוי להידרדר וטיפול זמין עשוי להאט את ההחמרה במצבם.
מקורות:
Hambly N, Farooqi MM, Dvorkin-Gheva A, et al. Prevalence and characteristics of progressive fibrosing interstitial lung disease in a prospective registry. Eur Respir J. 2022 Oct 6;60(4):2102571.
Cottin V, Valenzuela C. Progressive pulmonary fibrosis: all roads lead to Rome (but not all at the same speed). Eur Respir J. 2022 Oct 6;60(4):2201449.
Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727.
Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528.
תוכן הכתבה ממומן ע"י חברת בורינגר אינגלהיים ישראל SC-IL-01109
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות